浅谈细菌的群体感应及其与病原菌致病性的关系

    一直以来人们认为细胞与细胞间的信息交流一般只在多细胞生物中发生。但自上世纪90年代以来的大量研究工作表明，单个细菌之间也存在着信息交流，并且通过这种信息交流介导着一系列生理行为的调节，对外界的环境变化进行群体性的应答，这种细菌与细菌之间的信息交流就是细菌的群体感应（Quorum sensing，QS）。

1 群体感应系统概念及分类

    细菌在繁殖过程中可以合成一种被称为自诱导物（autoinducers，AIs）的信号分子，根据特定的信号分子的浓度，细菌可以监测周围环境中自身或其它细菌的数量变化，当信号分子的浓度达到一定的阈值，能够启动菌体中相关基因的表达来适应环境的变化，这一调控系统就被称之为群体感应系统（Quorum-sensing system，QS系统）。

    QS系统首先发现于海洋细菌费氏弧菌中。夏威夷鱿鱼的发光器官内共生着高密度（10⁹-10¹⁰/mL）的费氏弧菌，定殖于发光器官内的高密度费氏弧菌可以诱导自身发光基因的表达，而以较低密度（一般≤5/mL）游离于海水中的费氏弧菌却未观察到发光现象。QS系统是当细菌数量达到一定密度时才能发生的感应现象，其参与包括产生毒素、生物发光、生物膜形成、质粒接合转移、抗生素合成、 毒力因子的产生等诸多生理过程。

    不同细菌的QS系统利用不同的信号分子来调控基因的表达。根据细菌合成的信号分子和感应机制的不同，QS系统可分为3种代表性类型：一种为以酰化高丝氨酸内酯类物质（acyl-homoserine lactones，AHLs）为信号分子的革兰氏阴性（G^-）细菌的QS系统；一种是以被称之为自体诱导肽（autoinducing peptide，AIPs）寡肽类物质为信号分子的革兰氏阳性（G⁺）细菌的QS系统；另外一种是以哈氏弧菌为代表的的QS系统，它既产生典型的G^-细菌具有的AHLs信号分子，称为AI-1，还产生另一种呋喃酰硼酸（furanosyl borate diester）信号分子，称为AI-2，这种AI-2型信号分子在G⁺和G^-细菌中均存在，是种间细胞交流的通用信号。近年来的研究发现有些细菌利用两种甚至两种以上的信号分子调节自身群体行为，这说明群体感应机制是极为复杂的。

2 病原菌中的群体感应系统

2.1 G^-细菌的QS系统

    在G^-细菌中，以AHLs为信号分子的QS系统，控制着多种细菌功能，如铜绿假单胞菌中的生物膜形成和毒力因子的产生、欧文菌的抗生素合成、假结核耶尔森菌的细胞聚集及运动等。

    铜绿假单胞菌是人类主要条件致病菌，是目前研究QS系统和生物膜的模式菌株，其QS系统参与调控细菌生物膜的形成，通过调节细菌产生大量胞外粘多糖，子女构成能自我保护的生物膜，使细菌生长在微菌落中，以保护细菌免遭抗生素的作用和宿主免疫功能的清除。DNA芯片分析表明，铜绿假单胞菌300多个基因受QS系统调控，其中包括了重要独立因子和生物膜形成相关基因。已经有学者通过实验证实，通过N-酰基高丝氨酸内酯酶（AHL-lactonase）降解信号分子AHLs，不仅能够降低毒力因子弹性蛋白酶和绿脓菌素的分泌，降低细菌的丛集能力，而且能够影响生物膜的形成。

霍乱弧菌刚进入肠道时，细菌密度较低，生物膜形成所需的多糖和毒力因子合成相关的基因表达，形成的生物膜能保护细菌免受胆汁和低pH的影响，维持细菌的致病能力。当霍乱弧菌密度增高达到一定阈值，开始侵入人体时，生物膜形成相关基因的表达受到抑制，利于细菌侵染宿主，这与其它细菌达到较高密度QS系统激活相关基因的表达有所不同。

2.2 G⁺细菌的QS系统

     G⁺细菌利用修饰后的寡肽类AIPs作为AIs，将菌群密度和环境因子的变化传递给一个受体组氨酸激酶和一个应答调控蛋白组成的双组分信号转导系统，这一系统典型代表菌种是金黄色葡萄球菌。

     金黄色葡萄球菌也是一种重要的条件致病菌，其QS系统以一种环八肽作为AIs，在金黄色葡萄球菌毒力因子相关基因表达、生物膜形成中发挥重要作用。菌体生物膜的形成可以使病原菌更加耐受宿主的防御体系和抗生素的攻击。细菌低密度时，仅表达能促进细菌附着及定殖的蛋白，当其细菌密度达到阈值时，毒力因子相关基因得以表达。

2.3 病原菌种间的QS系统

    上述QS系统中的AHLs或AIPs信号分子具有细菌的特异性，还有一类AI-2型信号分子，细菌可以利用这类信号分子感知环境中其它细菌的数量来调控自身的行为，如肠出血性大肠杆菌O157：H7、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌中的毒力因子相关基因的表达，伤寒沙门氏菌的生物膜形成，哈维氏弧菌的生物发光等。

3 群体感应干扰

    群体感应在协调细菌群体基因同步表达和细菌生物学功能上具有非常重要的作用。在自然界中，原核生物之间以及原核生物与真核生物之间的相互作用普遍存在，若某种细菌能通过QS系统介导的群体活动提高其竞争力，那么其竞争对手可能利用某种特殊机制来破坏这些细菌的QS，使自身在竞争中获取先机。目前发现有三条途径可以干扰细菌的QS系统：

    抑制AI信号分子的合成。由于抑制AHLs信号分子合成的同时会影响脂肪酸代谢过程，干扰了细菌重要的生命活动，不能达到只抑制细菌毒力因子的产生而不杀死细菌的目的，因此一般可以利用合成AHLs底物的类似物来阻断信号分子的形成。

‚    促进AI信号分子的降解。目前已在一些原核生物中发现有许多能够降解AHLs的群体感应淬灭酶，但是尚未发现能水解AIPs或AI-2信号分子的酶。细菌群体感应淬灭酶的发现和研究为生物防治QS依耐的细菌侵染提供了可能的途径。

ƒ    抑制AI信号分子与相应受体蛋白的结合。干扰信号分子与其相应受体蛋白的结合是构建药物筛选模型的理想靶点，当前报道的QS抑制剂筛选模型主要基于这一途径。

4 展望

目前已知细菌利用QS系统可感知自身及其他细菌数量来调控特定基因的表达，但是仅有少数细菌QS系统的调控机制较为清楚。

由于生物膜的形成在病原菌致病性及耐药性上具有重要作用，因此通过调控QS系统信号分子以抑制毒力因子和生物膜形成相关基因的表达可以作为抗微生物治疗的新靶点，这些方法为解决细菌对抗生素耐受问题带来了新思路。

群体感应让人类认识到细菌不再是简单的单细胞生物，他们利用QS进行信号传递和信号交流，进行如同多细胞生物类似的协同合作，帮助其种群繁育。因此从不同的方面进行QS干扰以防止病原菌的侵染，降低其致病性，又不致使细菌产生耐药性，是切实可行的。如何利用好细菌QS，增强有益的功能，消弱有害的部分，将是重要的研究热点。

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