成果摘要：

本项目属医学和药学交叉研究领域，主要内容涉及近来来该领域研究的热点问题——小剂量阿司匹林的药理学作用机制。近期研究发现小剂量阿司匹林具有增加内皮细胞铁蛋白表达抗氧化损伤的作用，这是阿司匹林药理作用的一个重大发现。但其药理作用机制不清楚，我们使用体外培养的人脐静脉内皮细胞，观察在细胞因子诱导NO生成及使用阿司匹林后铁蛋白相关调节基因的变化情况，欲揭示阿司匹林诱导内皮细胞铁蛋白表达的分子机理，阐明了其发挥抗氧化作用的药理机制，结果如下：

   1、本研究建立了一套简便高效的内皮细胞培养及扩增方法，在此基础上观察到炎症细胞因子可诱导内皮细胞产生高浓度NO释放，面NO的自由基特性可造成内皮细胞的氧化损伤；

   2、同时进一步证实了较低浓度（0.1～1mmol/L）的阿司匹林具有明显增加内皮细胞铁蛋白表达对抗过氧化物的损伤作用，该保护作用具有明显的剂量和时间依赖性； 

   3、发现阿司匹林对NO的产生具有明显的抑制作用，铁蛋白的表达与NO的水平之间具有负相关系；关观察到中小剂量的阿司匹林对NO的抑制作用发生在蛋白翻译水平，高浓度则同时损伤基因转录过程，直接证明了阿司匹林诱导铁蛋白增加是通过抑制NO产生面间接发挥作用的观点。

   4、揭示了阿司匹林是通过抑制转录降低IRP2的表达，从而解除了NO升高对铁蛋白mRNA翻译过程的抑制作用，最终导致铁蛋白表达。 

   5、阿司匹林虽然有效地增加了血管内皮细胞的抗氧化损伤能力，但是由于其可以增加肝癌细胞铁蛋白表达，对抗过氧化氢引进的癌细胞坏死和凋亡作用，故建议临床上非消化道肿瘤病人中避免使用阿司匹林为好。 

    因此，本系列研究在国际上首次阐明了阿司匹林的抗氧化作用是通过抑制呆诱导性NO合成，解除了NO对铁蛋白基因翻译过程的抑制作用，从而导致铁蛋白表达增加而实现的。第一次系统深入地解释了阿司匹林抗氧化作用的机制。在理论上是一个重大的创新，而且对指导临床的应用和抗氧化新药的开发具有重要意义。

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