杨维维,唐海沁
（安徽医科大学第一附属医院干部心血管科，合肥 230022）   

  心血管疾病包括心脏和血管疾病，如缺血性冠心病、脑卒中、周围血管疾病等，是现代社会严重威胁人类健康，导致死亡的主要原因。未来几十年是防治血栓疾病，减少心血管死亡的关键时期。简单有效的防治方法，包括联合应用阿司匹林，就可以减少50%的致死率或致残率。
1 阿司匹林的作用机制及其特点
1.1 作用机制 阿司匹林通过使血小板内环氧化酶第530位丝氨酸残基乙酰化，破坏酶的活性中心，而阻止血栓素(TXA2)的合成。由于血小板本身无合成环氧化酶的功能，因此阿司匹林对血小板环氧化酶活性的抑制作用是不可逆的。同时通过抑制血管内皮上环氧化酶，使前列环素（PGI2）合成减少。正常情况下TXA2合成量远远超过PGI2合成量。小剂量阿司匹林对血管内皮细胞环氧化酶的抑制作用较弱，几乎不影响PGI2的合成，却能明显抑制血小板环氧化酶，使TXA2的合成大部分受抑制；大剂量阿司匹林对PGI2和TXA2合成均有很强的抑制作用。
1.2 阿司匹林用于抗血小板治疗的特点 阿司匹林作为抗血小板药物的基石，与其它抗血小板药物相比，具有许多优点：①能不可逆地抑制环氧化酶，从而抑制TXA2诱发的血小板活化，且作用时间长。②日服一次就可维持长期而稳定的效果，出血等副作用较小，较安全。③在临床应用上对阿司匹林抗血小板治疗已积累了丰富的经验。④阿司匹林最大的优点是其价格低廉。当然，阿司匹林本身也存在一定的局限性：①阿司匹林只能抑制TXA2激活的血小板聚集，对其它刺激因素激活的血小板无作用。②大剂量阿司匹林在抑制TXA2合成的同时，使PGI2的合成也减少。③存在阿司匹林抵抗现象。
2 阿司匹林抵抗
2.1 阿司匹林抵抗的定义 阿司匹林抵抗目前尚无明确而统一的定义。根据临床疗效，阿司匹林抵抗可以被定义为患者尽管规律服用了美国心脏病学会指南推荐剂量（75～325 mg/d）［1］或欧洲专家共识文件推荐剂量（75～100 mg/d）［2］的阿司匹林，但仍然不能保护患者免于动脉血栓栓塞事件的发生。比例不等（最高达57%）的脑血管、心血管及外周血管疾病患者对阿司匹林治疗表现为无反应或“抵抗”［3］。通过联合使用血小板聚集试验与测定血栓素形成的方法，阿司匹林抵抗分为三种类型［4］：I型抵抗（“药代动力学型”）；Ⅱ型抵抗（“药效学型”）；Ⅲ型抵抗（“假性抵抗”）。Gum等［5］采用不同的诱导剂进行血小板聚集试验，用10 μmol/L的二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板平均聚集率≥70%和用0.5 mmol/L的花生四烯酸（AA）诱导的平均聚集率≥20%者称为阿司匹林抵抗（aspirin resistance）；符合上述条件之一者称为阿司匹林半敏感（aspirin semiresponders）。并通过对326例稳定性心血管病患者的血小板聚集能力进行检测，发现18例（5.5%）为阿司匹林抵抗和78例（23.8%）为阿司匹林半敏感，随访2.1年后发现阿司匹林抵抗者发生心肌梗死、脑卒中以及死亡的危险性大大增加。因此阿司匹林抵抗已成为临床上不容忽视的问题。
2.2 阿司匹林抵抗的可能机制
2.2.1 环氧化酶2（COX2） 环氧化酶（COX）在体内存在两种异构体，即COX1与 COX2。阿司匹林对COX1的抑制作用是对COX2的170倍［6］。COX2的表达略有增加，阿司匹林就不能完全抑制TXA2的生成，导致阿司匹林抵抗。Weber等［7］还发现COX2在血小板中的表达程度因人而异，因此也推荐血小板中几乎不被阿司匹林抑制的COX2是引起阿司匹林抵抗的一个可能因素。
2.2.2 血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体基因多态性 血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体是血小板活化的最后通路，现已发现血小板糖蛋白IIIa亚单位有两种等位基因：PLA1/A2和 PLA2/A2。PLA2基因携带者对阿司匹林抗栓作用的敏感性较差［8］，其发生冠心病的危险性增加。
2.2.3 COX1的基因多态性 Macchi等［9］提出不同个体之间可能存在COX1基因单核苷酸多态性（SNPS）现象，这种多态性可影响COX1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林产生抑制作用的敏感性极不一致。SNPS与阿司匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需进一步研究。
2.2.4 血小板对胶原、ADP等血小板聚集诱导剂的敏感性升高 Kawasaki等［10］在试验中发现胶原诱导50%的血小板发生聚集的浓度，在阿司匹林抵抗者与敏感者中分别为0.91 μg/ml和0.458 μg/ml。Macchi等［9］用ADP研究亦得到相同的结论。
     此外，阿司匹林抵抗还可能与其剂量、药代动力学以及氧化应激、儿茶酚胺水平增加、阿司匹林和其它非甾体类抗炎药的相互作用等因素有关。
3 阿司匹林在心血管疾病中的应用
     阿司匹林用于抗血小板治疗已有30多年历史，近年来，循证医学的发展提供了许多新的证据，给正确使用阿司匹林奠定了基础。很多有关阿司匹林的研究在世界范围内广泛展开，其中两项最著名的研究，就是分别在一级预防和二级预防领域中进行的“医师健康研究（PHS）［11］”和“抗栓临床试验协作组的荟萃分析（ATC）［12］”。
3.1 阿司匹林的一级预防作用 目前有关阿司匹林一级预防已有7项循证资料评价，其中PHS（医师健康研究）［13］和WHS（妇女健康研究）［11］是阿司匹林一级预防中两项里程碑式的研究，两项研究均证实，阿司匹林可使健康男性首次心梗危险下降44%，使健康女性首次缺血性卒中危险降低24%，并可使健康老年女性双重受益，即首次心梗危险降低34%，首次缺血性卒中危险降低30%。这提示患者发生心血管事件的危险性越高，阿司匹林治疗的受益越大。
     阿司匹林一级预防的疗效还存在性别差异，其原因尚不明确，有待进一步研究。在5项评估阿司匹林对心血管疾病一级预防作用的随机临床试验（BMD、PHS、TPT、HOT、PPP）中，有三项只评估了男性，2 402次血管事件中只有不到180次发生于女性。将上述6项试验数据进行性别分层分析发现，在WHS、HOT ［14,15］、PPP ［16］中所有女性数据汇总分析显示阿司匹林治疗与卒中危险显著降低19%相关，心肌梗死的危险没有下降；相反，PHS、BMD ［17］、TPT ［18］、HOT研究和PPP中所有男性汇总数据显示阿司匹林治疗与心肌梗死危险显著下降32%和卒中危险非显著性增加相关。
3.2 阿司匹林的二级预防作用 阿司匹林在心脑血管疾病二级预防中的作用已非常明确，已有超过100项随机对照临床试验汇总分析证据表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心梗的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司匹林在心血管疾病防治中的作用正在日益得到重视［11,19］。国际心肌梗死生存试验-2（ISIS-2）结果明确显示了阿司匹林的重要治疗作用，17 187名受试者中，阿司匹林能使血管性死亡减少23%，更能使非致死性再梗及非致死性卒中减少近50%，这一结果还可以理解为，每1 000名患者接受阿司匹林治疗一个月，能够使25人避免死亡，以及能避免10～15人发生非致死性再梗死或脑卒中，此外，治疗期间无大出血并发症（包括出血性卒中或需要输血的出血）的发生，并且，这种对死亡率的益处，在10年的随访期间持续存在［20］。
4 阿司匹林应用剂量及其安全性评价
4.1 阿司匹林的应用剂量 由于地区、种族及个体差异的存在，阿司匹林的最佳剂量问题一直存在争议。依据欧洲专家共识文件［2］的最新推荐，每天75～100 mg维持剂量的阿司匹林具有足够的保护作用，加大剂量会带来更多的副作用而不会增加疗效。而Topol等［21］的研究表明，高危患者长期服用大剂量阿司匹林（>162 mg/d）与服用小剂量阿司匹林（75～162 mg/d）的患者相比，死亡率降低。但临床上并没有发现大剂量阿司匹林（500～1 500 mg/d）比小剂量（75～150 mg/d）能更有效地降低高危患者血管事件的发生率。相反，大剂量阿司匹林的应用会增加胃肠道出血等副作用，而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的，剂量越高出血危险越大。因此，在权衡受益和风险（阿司匹林引起的出血）以后，美国心脏病学会（AHA）［22］和美国预防服务工作组［23］对阿司匹林用于心脑血管事件一级预防做出了具体的指导建议：阿司匹林100 mg/d（75～160 mg/d）应长期用于10年心血管事件危险≥6%和10%的男性和女性，以防止首次心脑血管事件的发生。抗血栓治疗试验协作组也推荐：75～150 mg阿司匹林为最佳剂量；100～300 mg/d用于预防脑血管突发事件、前驱期发作之后的脑卒中、心肌梗死之后的血管性突发事件。对于预防心、脑梗塞或再梗塞，目前的资料显示如无禁忌证，小剂量阿司匹林终生服用可能是最理想的方案，但是在老年人群中，有关阿司匹林应用的合理剂量方面的循证医学证据仍比较缺乏［2］。
4.2 阿司匹林应用的安全性 目前并无证据显示小剂量阿司匹林（75～150 mg/d）可以增加脑出血的发生率，WHS研究（0.3%对0.2%）和PHS研究（0.2%对0.1%）等多项小剂量阿司匹林随机对照研究结果均显示阿司匹林未增加颅内出血发生率。抗栓协作组荟萃分析显示阿司匹林增加的颅内出血绝对值为每1 000例患者服用3～5年阿司匹林增加1例，但是该荟萃分析包含了部分早期大剂量阿司匹林（325～1 300 mg/d）临床试验。服用阿司匹林后较常见的不良反应有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应，均为可逆性的损害，停药后可恢复，必要时可加用护胃药物。
5 结语
     血栓形成是个复杂的过程，不仅与血小板聚集能力有关，还与血小板活性和血管内皮功能有关。阿司匹林只能通过抑制环氧化酶发挥抗血小板聚集的作用，与其它途径抗血小板药物联用也许能更好地防治心脑血管疾病的发生与发展。今后，针对不同患者给予不同剂量、不同作用机制的抗血小板药可能是较为理想的治疗方案。
     另外，阿司匹林抵抗的定义和作用机制目前尚不十分清楚，也缺乏一种简便而有效的检测方法，基因组学方面的研究对于其检测和防治将有重要意义，但仍然存在许多问题，有待我们进一步深入研究。及时预测阿司匹林抵抗，积极采取防治对策，实施个体化治疗，将是我们未来的研究方向。

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参考文献（略）